«Внешний и внутренний мир должны точно знать, который сейчас час»

14 апреля 50-летняя испанка Беатрис Фламини покинула свое временное жилище в пещере под холмами Андалусии, где провела 500 дней в изоляции без естественного света, новостей и собственного отражения. Для хронобиологов Гранады, Альмерии и Мурсии эксперимент Фламини стал возможностью понаблюдать за тем, как поведет себя человеческое тело без тех привычных сигналов, которые структурируют наши дни.

Может показаться, что будильники, рабочие графики и спланированные встречи жестко регламентируют естественную жизнь и делают нас несвободными. Однако биология пронизана подобными регламентами. В IV веке до нашей эры капитан корабля сообщил, что видел листья тамаринда, которые закрывались ночью и начинали открываться на рассвете, полностью разворачиваясь к полудню. В «Руководстве по полудню и полуночи» XIII века описывается принцип традиционной китайской медицины, согласно которому ци — жизненная энергия — течет к различным органам в течение двенадцати двухчасовых интервалов, повторяющихся каждые 24 часа. В 1729 году французский ученый Жан-Жак Дорту де Меран изучал ежедневные движения листьев Mimosa pudica и заметил, что они не прекращались даже в полной темноте. Двести лет спустя немецкий этолог Ингеборг Белинг сообщила о подобных циклах в животном мире. Ее статья «О временной памяти пчел» описывает пунктуальность целого роя.

Сегодня мы знаем, что главный хронометрист в организме человека находится в супрахиазматическом ядре, кластере нейронов в гипоталамусе, получающем входные данные от клеток сетчатки, реагирующих на видимый синий свет солнца. Этот свет подавляет мелатонин, гормон сна, и синхронизирует процесс, который помогает нам просыпаться утром и начинать день.

Однако существуют не только эти часы. Различные системы вашего тела, включая сердечно-сосудистую, метаболическую, иммунную и репродуктивную, имеют свои собственные «периферийные часы», которые циклически проходят через фазы активности и покоя. То же самое относится к триллионам клеток и путешествующим автостопом микробам, которые делают нас теми, кто мы есть.

Циркадная революция

За последние несколько лет появилось множество подкастов, приложений для оздоровления и видеороликов, рассказывающих о потенциальной пользе знаний о циркадных ритмах. Мы перешли от того, что было по-настоящему маргинальной наукой в 1980-е годы, к утонченному пониманию того, как генерируются эти ритмы. Неожиданным бестселлером стала книга Рассела Фостера «Время жизни: новая наука о биологических часах и как она может произвести революцию в вашем сне и здоровье». На YouTube завирусились видео с советами из этой книги — как, например, ролик об утренней рутине, где дается рекомендация смотреть на дневной свет после пробуждения, даже если на улице пасмурно.

«За годы обучения большинство студентов-медиков ничего не слышат о циркадных ритмах», — говорит Фостер. Между тем, «если бы я доказал, что есть лекарство, которое вдвое снизило бы мои шансы на инсульт и рак за пятилетний период (это лишь некоторые из потенциальных преимуществ синхронизированной циркадной системы), я бы отправился в Стокгольм за Нобелевской премией».

Термин «циркадный» был придуман румынским ученым Францем Халбергом, чья лаборатория в Университете Миннесоты доказала, что люди действуют в соответствии с различными циклами. Халберг объяснил, что циркадные ритмы человека являются эндогенными, то есть вырабатываются изнутри, но могут поддерживаться в соответствии с тем, что немецкий биолог Юрген Ашофф назвал zeitgeber (указатели времени, или сигналы окружающей среды).

Все живое на Земле развивалось под влиянием вращения планеты: сначала сутки составляли около 21 часа, а потом — из-за гравитационного влияния Луны — растянулись до 23 часов, 56 минут и 4 секунд. Каждый раз, когда мы летим вместе с нашей планетой, но при этом тусим до рассвета с друзьями или проводим утро в телефоне, зашторив окна, мы вносим путаницу в то, к чему готовятся наши органы, гормоны и нейрофизиологические процессы. С десинхронизацией связаны плохой сон, проблемы с пищеварением, депрессия, беспокойство, сниженная фертильность, сердечные приступы, инсульты, повышенная уязвимость к вирусам и микробам. Нарушенный циркадный ритм ухудшает внимание, рабочую память и самоконтроль, усиливает непереносимость глюкозы, увеличивает риски ожирения и диабета второго типа. Хронические нарушения ритмов могут вызывать эпигенетические изменения, передающиеся по наследству.

Медсестры являются одной из наиболее изученных профессиональных групп, и уже известно, что они имеют больший риск рака груди и колоректального рака. Многие гены, связанные с раком, колеблются, выключаясь и включаясь под контролем циркадных ритмов. Как отмечает Фостер, многочисленные исследования связывают нарушенную циркадную систему с «повышенной восприимчивостью к развитию рака во всех ключевых системах организма».

В разработке находятся препараты, которые могут «запускать» часы в раковых клетках, где циркадное нарушение, как было показано, увеличивает темп роста опухоли. В случаях болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и деменции, предполагается, что восстановление циркадного ритма сна-бодрствования может замедлить прогрессирование заболеваний.

С самого начала хронобиолог Франц Халберг интересовался тем, как операции на сердце и лечение рака, проводимые в разное время суток, могут повлиять на результаты. Другими словами, он рассматривал способы, которыми время — или, скорее, расчет времени — можно рассматривать как аспект исцеления, «четвертое измерение», фундаментальное для медицины, хорошего самочувствия и максимальной производительности.

Остановите часы

«Сейчас мы все так интересуемся сном, но сон — это результат работы циркадных ритмов», — говорит Микки Бейер-Клаузен, соучредитель и генеральный директор Timeshifter, технологической платформы, которая предлагает персонализированные поведенческие планы для снижения влияния смены часовых поясов и сменной работы.

«При джетлагах люди думают: «О, я просто буду чувствовать себя не в своей тарелке пару дней». Нет. Вы нарушаете работу каждого органа в своем теле. Вы будете легче заболевать, потому что ваш иммунитет слаб, и у вас будет расстройство желудка, потому что вы едите стейк, когда по вашей биологии сейчас 2 часа ночи».

Цель Timeshifter — предоставить доступ к советам, которые раньше были доступны только спортсменам и астронавтам.

Можно думать о космосе как о «величайшей командировке», говорит Бейер-Клаузен. Астронавтам «нужно сразу же приступить к работе. Они не могут ждать четыре или пять дней, чтобы преодолеть джетлаг». Выходы в открытый космос, которые длятся до восьми часов, включают наблюдение восхода и заката каждые 45 минут, что полностью дезориентирует биологические часы. Вот почему на МКС есть светодиодная система освещения, которая имитирует рассвет, день и закат.

Общаясь с журналистами после выхода из пещеры, Беатрис Фламини заявила, что безвременье было прекрасным опытом. «Я все еще горюю по пещере», — сказала она в сюжете в июне. Эти странные ощущения появились в результате вмешательства в механизм биологических часов. На самом деле, давно замечено, что длительное бодрствование может временно смягчить депрессию, даже появился такой тренд. При длительном отсутствии внешних сигналов организм, действительно, достигает определенной внутренней синхронности, но тело при этом вряд ли процветает.

В 2019 году писатель и фотограф Мэтт Колкухоун принял участие в испытании тройной хронотерапии — экспериментального метода лечения, ориентированного на людей с биполярным расстройством, устойчивым к лекарствам. Истоки этого метода лечения можно проследить до 19 века, когда немецкая школьная учительница сообщила, что может временно вылечить депрессию, катаясь на велосипеде всю ночь. В 1976 году доктор Буркхард Пфлуг из Тюбингенского университета опубликовал эксперимент с пациентами, подвергавшимися депривации сна для облегчения депрессии. Лечение показало «заметное улучшение» в краткосрочной перспективе, но рецидивы были частыми.

Спустя десятилетия сотрудники больницы Сан-Раффаэле в Милане разработали протокол под названием «тройная хронотерапия», который включал прием лития, отказ от сна и синхронизированное воздействие света. Когда режим был опробован в Лондоне в 2019 году, литий не использовался. Вместо этого пациентам требовалось бодрствовать всю ночь и до пяти часов вечера следующего дня, когда можно было наконец поспать.

Далее в течение четырех последующих дней время отхода ко сну смещается на два часа вперед каждый вечер, пока не установится ритм с 23:00 до 7:00. Каждое утро, в 7:00, пациенты должны видеть яркий свет. Они должны носить янтарные очки в течение двух часов перед сном. Затем следует утренняя терапия ярким светом с 7:00 до 9:00 в течение шести месяцев.

«Это похоже на сочетание клавиш Ctrl-Alt-Delete, которое сбрасывает ваши внутренние часы», — говорит Дэвид Вил, врач, руководивший исследованием, в котором принимал участие Колкухоун.

Он написал в блоге сразу после лечения: «Я не чувствовал себя так хорошо уже два года, и это изменило каждую часть моей жизни почти сразу». Но без наблюдения врача, признался он, повторять подобное он бы не стал.

Великий целитель

Рандомизированное двойное слепое исследование 2016 года показало, что наблюдение за солнечным светом в течение 30 минут по утрам является более эффективным средством лечения тяжелой депрессии, чем прием прозака в тот же период.

Интенсивность наружного освещения может варьироваться от 1000 люкс в пасмурный зимний день до 100 000 люкс летом. Для сравнения, внутреннее освещение, как правило, достигает максимума в сотни люкс. Даже самый переосвещенный супермаркет вряд ли превысит 1000 люкс. Все это означает, что количество времени, которое мы проводим на улице, должно увеличиваться, а не уменьшаться, поскольку дни осенью становятся короче.

Когда мы организуем свою жизнь в соответствии с дневными ритмами, к которым подготовлены наши тела, то чувствуем себя лучше не только на психическом уровне. Все больше доказательств того, что время суток, когда мы принимаем лекарства, оказывает заметное влияние на их эффект.

«Нам известно по крайней мере о двух препаратах, прием которых должен быть рассчитан по часам, — говорит Элизабет Клерман, профессор неврологии Гарвардской медицинской школы, которая использует математический анализ для понимания взаимодействия между временем суток, циклами сна и бодрствования и биологическими часами. — Статины следует принимать на ночь, а стероиды по утрам».

Уровень холестерина обычно повышается ночью, между полуночью и 6 утра, поэтому статины короткого действия (в диапазоне от четырех до шести часов) следует принимать перед сном, чтобы согласовать его с ночной выработкой холестерина. Уровень кортизола тем временем повышается на 38–75% в течение первого часа после пробуждения. Прием аспирина перед сном снижает вероятность слипания тромбоцитов и образования нежелательных тромбов и помогает предотвратить сердечные приступы и инсульт, которые чаще случаются утром, когда температура и артериальное давление повышаются, чтобы дать толчок началу дня.

Проработав 27 лет в больнице Bringham and Women’s Hospital в Бостоне, Клерман перешла на новую должность в Массачусетскую больницу общего профиля, где занимается применением науки о сне и циркадных ритмах в неврологии, психиатрии, наркологии, педиатрии и анестезиологии.

В 2021 году персонал больницы начали вакцинировать от COVID, и врачи регистрировали время вакцинации и реакцию организма. Было обнаружено, что выработка антител была более интенсивной, если вакцинации проводилась днем, а число неаллергических побочных эффектов росло между 6 и 11 часами утра.

Подобные исследования имеют огромное значение для разработки лекарств.

В доклинических исследованиях используются мыши из-за их анатомического, физиологического и генетического (99%) сходства с людьми. Но мыши ведут ночной образ жизни. Исследование 2020 года описывало использование лекарств, которые снижают гибель нервов в случае инсульта. Оно показало, что лечение наиболее эффективно, когда мыши находятся в фазе сна — то есть, когда лаборатории открыты. Результаты не удалось перенести на людей, пока эти же лекарства не начали давать мышам ночью.

«Возможно, существуют препараты или методы лечения, которые не сработали, потому что их изучали в неправильное циркадное время, — говорит Клерман. — Если вы фармацевтическая компания и можете доказать, что существует эффект времени суток, то вам нужно проводить испытания только тогда, когда наблюдается наибольший эффект или наименьший побочный эффект».

В 2017 году трое ученых, Джеффри Холл, Майкл Росбаш и Майкл Янг, получили Нобелевскую премию за работу по раскрытию молекулярных механизмов, лежащих в основе циркадных ритмов, — петли обратной связи, которая заставляет гены включаться и выключаться по мере выработки и перемещения белков по клетке.

Известно, что мутации в генах, контролируемых ритмами, вызывают огромные проблемы с аппетитом, сном и гормональной регуляцией. Мигрени часто возникают в одно и то же время суток и даже в одно и то же время года. Любое лекарство или средство должно быть разработано так, чтобы действовать, когда симптомы или риски, вероятно, будут самыми высокими.

Кожа — самый большой орган — важное оружие в иммунной защите — и ведет себя по-другому днем, когда защищает нас от ультрафиолета, бактерий, вирусов и загрязняющих веществ. Ночью кожа становится пористой, поскольку подвергается отшелушиванию и обновлению, что делает нас более уязвимыми.

Другая потенциально огромная область применения — это химиотерапия по времени. Поскольку почти все клетки в организме человека управляются 24-часовыми молекулярными часами и контролируют такие вещи, как детоксикация и восстановление ДНК, лечение следует проводить в то время суток, которое дает клеткам нераковых тканей хозяина наилучшие шансы на выздоровление. Многочисленные исследования показали, что время проведения химиотерапии влияет на ее необходимую дозировку, тяжесть побочных эффектов и вероятность рецидива.

Хронодизайн

В настоящее время большинство средних школ начинают занятия до 8:30 утра, несмотря на доказательства того, что более позднее начало занятий увеличивает продолжительность сна, снижает дневную сонливость, облегчает депрессию и улучшает результаты экзаменов. Больницы и дома престарелых часто требуют, чтобы пациенты оставались в помещении, не принимая во внимание многочисленные способы, которыми контролируемое по времени воздействие света и физические упражнения могут помочь сну и улучшить здоровье, особенно у пациентов с деменцией.

В проекте Дэна Бюттнера «Голубые зоны» , в котором рассматриваются места на Земле, где люди живут дольше всего, автор в первую очередь фокусируется на положительном влиянии диеты, сообщества и физических упражнений. Но также верно и то, что люди в таких местах, как Сардиния, Италия и японская Окинава, встают вместе с солнцем и ложатся спать вскоре после его захода. «У них очень похожий график, которого они придерживаются каждый день, — говорит Клаузен-Майер из Timeshifter. — У меня нет никаких сомнений, что диета, физические упражнения и циркадная стабильность — это три столпа долголетия и здоровья».

Это особая длина волны видимого синего света утром, от которой зависят работоспособность, пищеварение, сон, ясность ума и долголетие.

Если те, кто находится у власти, поймут, насколько важна циркадная наука для улучшения нашей жизни, мы, возможно, увидим изменения в проектировании зданий, чтобы они способствовали или препятствовали проникновению света в разное время суток, или трудовое законодательство, которое предпишет льготы, ориентированные на здоровье, и соответствующую компенсацию для ценных работников, работающих посменно.

Тенденции говорят о том, что люди всех возрастов переносят социальную активность на более раннее время суток. Принципы хронодизайна, хронотерапии и хроноэтики, применяемые в больницах, школах, домах и на рабочих местах, могут предложить универсальную основу, более соответствующую нашей биологии, чтобы помочь нам сориентироваться.

Можно с уверенностью предположить, что жизнь найдет способы сбить нас с графика — и есть множество веских причин плохо спать по ночам — но будет гораздо легче вернуться в колею, когда и внешний, и внутренний мир будут точно знать, который сейчас час.

Источник