Дженнифер Кан: Редактирование генов теперь способно изменять целые виды — навсегда

Сегодня речь пойдет о генном драйве, но для начала я расскажу вам короткую историю. 20 лет назад биолога по имени Энтони Джеймс захватила идея создания комаров, которые не переносят малярию.

Идея была отличная, но, увы, практически провальная. Во-первых, оказалось очень сложно вывести устойчивого к малярии комара. Джеймс все же сумел это сделать несколько лет назад, добавив некоторые гены, которые не позволяют малярийному паразиту выжить в организме комара.

Но это привело к новой проблеме. Как, сумев вывести устойчивого к малярии комара, добиться того, чтобы он заменил всех комаров-переносчиков малярии? Есть пара вариантов. Суть плана А была в том, чтобы развести какое-то количество новых генномодифицированных комаров, выпустить их на волю и надеяться, что их гены распространятся. Проблема в том, что пришлось бы выпустить в 10 раз больше комаров, чем уже есть в природе, чтобы это удалось. И если в деревне живет 10 000 комаров, нужно выпустить еще 100 000. Можно себе представить, что жителям деревни такая стратегия пришлась не по вкусу.

И вот в январе прошлого года Энтони Джеймс получил имейл от биолога по имени Итан Бир. Бир сообщил, что он и его аспирант Валентино Ганц обнаружили механизм, который гарантирует не только наследование отдельного генетического признака, но и его невероятно быстрое распространение. Если они были правы, это решило бы задачу, над которой он и Джеймс работали в течение 20 лет.

Для проверки они ввели в геном двух комаров противомалярийный ген, а также новый механизм — генный драйв, который я объясню чуть позже. И вдобавок они сделали так, чтобы у любого комара, унаследовавшего противомалярийный ген, были не белые глаза, как обычно, а красные. Это было сделано просто для удобства, чтобы с первого взгляда можно было их отличать.

Этих двух противомалярийных комаров с красными глазами поместили в бокс с 30-ю обычными белоглазыми особями и оставили размножаться. Два поколения спустя у них появилось 3 800 внуков. Но удивительно не это. Удивительно вот что: начав только с двумя комарами с красными глазами и 30 комарами с белыми, ожидаешь в основном белоглазое потомство. Но когда Джеймс открыл бокс, все 3 800 комаров оказались красноглазыми.

Когда я спросила об этом Итана Бира, от волнения он начал практически кричать в трубку. Потому что комары только с красными глазами нарушают основу основ биологии — менделевскую генетику. Объясню вкратце: согласно менделевской генетике, при спаривании самца и самки детеныш наследует половину ДНК от каждого из родителей. Если обычный комар имеет генотип aa, а новый комар — aB, где B — противомалярийный ген, то у потомства должны быть четыре сочетания: aa, aB, aa, Ba. Но из-за нового генного драйва у всех оказался генотип aB. С точки зрения биологии, такое вообще невозможно.

Так в чем же дело? Во-первых, это объясняется появлением инструмента редактирования генов CRISPR в 2012 году. Многие из вас, вероятно, слышали о CRISPR, поэтому скажу вкратце, что CRISPR — инструмент, позволяющий ученым редактировать гены очень точно, легко и быстро. Это достигается использованием механизма, уже существовавшего у бактерий. В основе — белок, действующий как ножницы и разрезающий ДНК, а также молекула РНК, направляющая ножницы в любую нужную вам точку генома. Получается своего рода текстовый редактор для генов. Можно изъять целый ген, добавить ген или отредактировать всего одну букву внутри гена. И сделать это можно почти с любым видом.

Помните, я говорила, что с генным драйвом возникли две трудности? Во-первых, было сложно создать комара, устойчивого к малярии. Это уже в прошлом благодаря CRISPR. Другая трудность касалась логистики. Как же распространить нужный признак? Вот здесь требуется ловкость.

Пару лет назад биолог из Гарварда по имени Кевин Эсвельт заинтересовался, что будет, если сделать так, чтобы CRISPR вносил не только новый ген, но и весь механизм, осуществляющий вырезание и вставку. Иными словами, чтобы CRISPR копировал и вставлял сам себя. Тогда получится вечный двигатель для редактирования генов. Именно так все и случилось. Генный драйв CRISPR, созданный Эсвельтом, не только гарантирует передачу признака потомству, но и, оказавшись в гаметоцитах, автоматически копирует и вставляет новый ген в обе хромосомы каждой отдельной особи. Это как функция «найти и заменить», в научном смысле — переход гетерозиготного признака в гомозиготный.

Что же это значит? Для начала — что у нас теперь есть очень мощный и при этом немного пугающий инструмент.До сих пор то, что генный драйв не был применим на практике, в некотором роде успокаивало. Как правило, изменяя гены в организме, мы делаем его менее эволюционно пригодным. И биологи могут создавать сколько угодно дрозофил-мутантов, ни о чем не беспокоясь. С теми, кто случайно улетит, разберется естественный отбор.

Нас в генном драйве одновременно впечатляет и пугает именно то, что теперь все будет обстоять иначе. Если новый признак не станет серьезной помехой с точки зрения эволюции — например, комар не сможет летать, генный драйв на базе CRISPR будет беспрерывно распространять его, пока он не передастся каждой особи в популяции. Совсем непросто создать так хорошо работающий генный драйв, но Джеймс и Эсвельт считают, что возможно.

К счастью, это откроет перед нами некоторые удивительные возможности. Если противомалярийный генный драйв будет лишь у 1% комаров рода Anopheles — тех самых, что переносят малярию, он, по мнению ученых, распространится во всей популяции за год. То есть за год можно, в сущности, искоренить малярию. На практике это станет возможным лишь через несколько лет, но все же: 1 000 детей в день умирает от малярии. За год эту цифру можно снизить почти до нуля. То же касается лихорадки денге, чикунгуньи, желтой лихорадки.

И это еще не все. Допустим, вы хотите избавиться от инвазивного вида — выставить азиатского карпа из Великих озер. Нужно лишь выпустить такой генный драйв, чтобы в потомстве у рыб появлялись одни самцы. Несколько поколений спустя не останется самок, и карпа не будет. Теоретически мы сможем восстановить сотни аборигенных видов, которые сейчас на грани вымирания.

Теперь от хороших новостей перейдем к плохим. Генный драйв настолько эффективен, что даже случайный выпуск может изменить целый вид, зачастую очень быстро. Энтони Джеймс принял меры безопасности: разводил комаров в лаборатории с биоизоляцией и выбрал вид, неаборигенный для США, чтобы случайно улетевшие особи просто вымерли и им было бы не с кем спариваться. Но если десяток азиатских карпов с генным драйвом самцов в потомстве случайно уплывет из Великих озер обратно в Азию, есть шанс, что они сведут на нет аборигенную популяцию азиатского карпа. И это вполне вероятный исход, учитывая, как тесен наш мир. Поэтому, кстати, и возникла проблема инвазивных видов. И это только рыба. А вот комаров и плодовых мушек вообще невозможно сдержать. Они пересекают границы и океаны постоянно.

Еще одна плохая новость — генный драйв может не остаться в рамках так называемого целевого вида. В этом виноват перенос генов — так красиво называют ситуацию, в которой близкие виды иногда скрещиваются. При этом возникнет вероятность передачи генного драйва — например, от азиатского карпа к другому виду карпа. Ничего страшного, если драйв вносит такой признак, как цвет глаз. Есть немалый шанс, что мы станем свидетелями всплеска численности странных дрозофил совсем скоро. Но возможно непоправимое, если драйв нацелен на полное истребление вида.

Тревожит и то, что технология, необходимая для генетического конструирования организма и добавления генного драйва, доступна практически любой лаборатории в мире. Справится даже студент. Даже одаренный старшеклассник, у которого есть оборудование.

Должно быть, мои слова вас ужасают. Тем не менее любопытно, что почти все мои собеседники-ученые считают, что в генном драйве нет ничего страшного или опасного. Отчасти из-за уверенности, что ученые будут очень осторожно и ответственно применять его.

Пока что так и есть. К тому же у генного драйва есть и свои ограничения. Во-первых, он подходит только видам, размножающимся половым путем. Так что, на наше счастье, с его помощью нельзя создать вирусы и бактерии. Также признак распространяется только с каждым следующим поколением. Так что изменить или истребить популяцию получится, только если у вида короткий репродуктивный цикл, как у насекомых или мелких позвоночных — мышей и рыб. Но уйдут века, прежде чем среди слонов или людей признак распространится достаточно широко.

И даже применяя CRISPR, не так-то легко создать по-настоящему губительный признак. Скажем, вы хотите создать дрозофилу, которая питалась бы свежими фруктами, а не гниющими, чтобы саботировать сельское хозяйство Америки. Для начала придется выяснить, какие гены в ответе за то, что предпочитает есть мушка, — а этот процесс сам по себе долгий и сложный. Потом нужно будет изменить эти гены, чтобы повлиять на ее поведение в нужную вам сторону — а это еще более долгое и сложное предприятие. И это может не сработать, ведь гены, контролирующие поведение, сложны. Так что если вы террорист перед дилеммой: приступить к утомительным научным исследованиям, которые займут годы кропотливой работы и могут не дать результата, или устраивать взрывы — вы, скорее всего, выберете второе.

Это вдвойне верно — ведь по крайней мере в теории должно быть несложно создать так называемый реверсивный драйв, который перезапишет те изменения, что внес первый генный драйв. Если вам не понравится результат изменений, вы выпустите второй драйв, который их отменит — по крайне мере в теории.

Так что же это значит для нас? Теперь мы способны изменять целые виды по своему усмотрению. Но стóит ли? Мы теперь боги? В этом я не уверена. Но я знаю вот что: во-первых, немало умных людей и сейчас обсуждают, как регулировать генный драйв. В то же время другие умные люди заняты тем, что создают механизм защиты —генный драйв, который саморегулируется или затухает за несколько поколений. Это здорово. Но эту технологию все равно требуется обсуждать. И, учитывая природу генного драйва, обсуждать в мировом масштабе. Что, если Кения захочет применить драйв, а Танзания нет? Кто разрешит применение генного драйва, передающегося по воздуху?

Я не знаю ответа на этот вопрос. Но в наших силах, продолжая исследования, правдиво говорить о рисках и преимуществах и нести ответственность за свои решения. Я имею в виду не только решение применить генный драйв, но и решение его не применять. Люди склонны полагать, что самый безопасный вариант — сохранять статус-кво. Но это не всегда так. У генного драйва есть риски, и о них нужно говорить, но малярия существует и убивает 1 000 человек в день. Борясь с ней, мы распыляем пестициды, которые серьезно вредят другим видам, включая земноводных и птиц.

Так что, когда вы в следующий раз услышите о генном драйве — а вы о нем услышите, поверьте мне, —вспомните об этом. Действовать бывает страшно, но бездействие порой гораздо хуже.

Перевод: Дина Раскина
Редактор: Юлия Каллистратова

Источник