Дэвид Андерсон: Наш мозг — не просто мешок химикатов

Поднимите руки те, чьи члены семьи или кто-то из друзей страдает от того или иного психического расстройства. Так я и думал. Неудивительно.

Теперь поднимите руки те, кто думает, что исследование плодовых мушек может помочь понять психические расстройства у человека. Так и думал. Тоже неудивительно. Вижу, что работы здесь — непочатый край.

Утром доктор Инсел рассказывал о том, как такие расстройства, как аутизм, депрессия и шизофрения, вносят свой ужасающий вклад в страдания человека. Мы знаем гораздо меньше об их лечении и основных механизмах действия, чем о болезнях тела. Вдумайтесь: в 2013 году, во втором десятилетии нового тысячелетия, если вы подозреваете у себя рак, вы обратитесь к врачу, и вам сделают снимки, биопсию, анализы крови. В 2013 году, если вы считаете, что у вас депрессия, вы обратитесь к врачу, и что вам дадут? Опросник. Одна из причин тому – то, что мы придерживаемся упрощенного и устаревшего взгляда на биологические основы психических заболеваний. Мы привыкли рассматривать их — и популярная пресса поддерживает этот взгляд — как некий химический дисбаланс в мозге, как будто мозг — это какой-то мешок с химическим бульоном из допамина, серотонина и норадреналина. Такой взгляд сформировался благодаря тому, что многие лекарства, назначаемые при этих расстройствах, например, прозак, работают, кардинально меняя химию мозга, как будто мозг — это действительно мешок с химическим бульоном. Но это не может быть верным решением, потому что на самом деле эти лекарства работают вовсе не так хорошо. Многие пациенты вообще отказываются их принимать или перестают их принимать из-за неприятных побочных эффектов. У этих препаратов так много побочных эффектов, потому что их применение для лечения сложных психиатрических расстройств напоминает попытки поменять моторное масло — открыв банку и обильно облив весь мотор. Что-то, конечно, может и попадет куда надо, но основная масса принесет больше вреда, чем пользы.

При новом подходе, о котором вы слышали от доктора Инселя сегодня утром, психиатрические расстройства рассматриваются как нарушения в нервной цепи, которая отвечает за эмоции, чувства и настроение. Когда мы говорим о мыслительных процессах, мы проводим аналогию между мозгом и компьютером. Тут все понятно. Оказывается, эту аналогию с компьютером можно применять и к эмоциям. Мы просто не привыкли рассматривать их с этой точки зрения. Нам гораздо меньше известно о цепной подоплеке психиатрических расстройств из-за превалирующей теории химического дисбаланса.

Я не говорю, что при психических расстройствах химические вещества вообще не играют роли. Но они, конечно, не барахтаются в мозге, будто в бульоне. Они высвобождаются в определенных участках мозга и действуют на определенные синапсы, изменяя поток информации в мозге. Чтобы действительно понять биологические основы психиатрических расстройств, нужно изолировать те участки мозга, на которые влияют эти химические вещества. Иначе мы так и будем продолжать лить масло на наш умственный мотор и страдать от последствий.

Для того, чтобы начать понимать роль, которую играют химические вещества в мозге, полезно поработать с тем, что биологи называют «модельными организмами», с такими животными, как плодовые мушки и белые мыши, где мы можем применить эффективные генетические технологии, с помощью которых можно идентифицировать и изолировать отдельные классы нейронов, как вы слышали сегодня утром в докладе Аллана Джонса. Более того, когда нам это удастся, мы сможем активизировать отдельные нейроны, прекращать или подавлять работу этих нейронов. Блокируя деятельность какого-то типа нейронов и обнаружив, что это привело к определенному изменению в поведении, мы установим, что этот тип нейронов необходим для данного поведения. С другой стороны, активизируя группу нейронов и обнаружив, что тем самым мы спровоцировали определенное действие, мы сможем заключить, что участия этих нейронов достаточно для такого действия. Таким образом, с помощью подобных исследований мы можем выявлять причинно-следственную связь между активизацией определенных нейронов в данных цепочках и неким поведением. Но добиться таких результатов у людей безумно сложно, на данный момент почти невозможно.

Плодовые мушки — замечательный модельный организм; у них маленький мозг, но они могут производить сложные и высокоорганизованные действия, они быстро плодятся и дешевы. Но может ли такой организм научить нас чему-нибудь, когда речь идет об эмоциях? Испытывают ли эти организмы эмоции или же они лишь маленькие цифровые роботы?

Чарльз Дарвин считал, что насекомые испытывают эмоции, которые проявляются в их поведении, что он и описал в своей монографии 1872 года о проявлениях эмоций у людей и у животных. Мой коллега Сеймур Бензер тоже так считал. В 60-х Сеймур первым начал использовать дрозофил здесь, в Калифорнийском технологическом институте, в качестве модельного организма для изучения связи между генами и поведением. В конце 80-х Сеймур предложил мне работать вместе. Пока он работал здесь, он был моим Джедаем и моим раввином, и еще Сеймур научил меня любить мушек и подходить к науке, как к игре.

Так как же правильно поставить вопрос? Одно дело — верить в то, что мушки испытывают состояния, подобные эмоциям, но как определить, так ли оно на самом деле? Когда речь идет о людях, мы часто догадываемся об их эмоциях, как вы сегодня еще услышите, по выражению их лиц. Но у плодовых мушек это проделать чуть сложнее. Эта ситуация напоминает посадку космического корабля на Марсе, когда вы разглядываете через иллюминатор маленьких зелененьких человечков, окруживших корабль, и задаетесь вопросом: «Как же выяснить, испытывают ли они эмоции?» Так что же можно сделать? Это не так просто.

Для начала мы можем составить список общих признаков или свойств различных эмоциональных состояний, таких, например, как возбуждение, и попробовать найти мушек, демонстрирующих поведение, связанное с этими состояниями. Три самые важные характеристики, приходящие в голову, это настойчивость, степень интенсивности и значимость. Настойчивость означает долгую продолжительность. Мы все знаем, что когда раздражитель пробуждает эмоцию, эмоция сохраняется долгое время после того, как раздражитель убран. Степень интенсивности обозначает именно то, что вы думаете. Интенсивность эмоции можно увеличить или понизить. Когда вы немного недовольны, уголки рта опускаются вниз, и вы хлюпаете носом, но когда вы очень расстроены, по лицу текут слезы, а вы можете начать всхлипывать. Значимость обозначает хорошее или плохое, позитивное или негативное.

Таким образом, мы решили проверить, можно ли спровоцировать мушек на такое поведение, которое бывает у пресловутой осы на пикнике, знаете, той самой, которая продолжает летать вокруг вашего гамбургера, сколько бы вы от нее ни отмахивались, и создается ощущение, что она злится все больше и больше. Мы построили прибор, который мы назвали выхлопомат, с помощью которого мы воздействуем небольшими колебаниями воздуха на плодовых мушек, сидящих в маленьких пластиковых пробирках на рабочем столе, и сдуваем их с места. Мы обнаружили, что когда мы выстреливали в мушек из выхлопомата несколькими хлопками подряд, те становились слегка гиперактивны и продолжали бегать кругами еще некоторое время после того, как хлопки воздуха прекращались, и у них занимало достаточно много времени, чтобы успокоиться. Мы количественно выразили это поведение с помощью собственной локомоторной отслеживающей компьютерной программы, разработанной вместе с моим коллегой Петро Перона, работающим в инженерном отделе здесь же, в Калифорнийском технологическом институте. Количественное представление показало, что после того, как мушки подвергались воздействию нескольких хлопков воздуха, они впадали в состояние гиперактивности — продолжительное, затяжное и обладающее несколькими степенями. Больше число хлопков или более интенсивные хлопки увеличивали продолжительность этого состояния.

Тогда мы заинтересовались вопросом, что отвечает за продолжительность этого состояния. Мы решили применить наш выхлопомат и нашу автоматизированную программу для скрининга сотен линий мутантных мушек, чтобы найти мушек с аномальной реакцией на хлопки. Вот здесь кроется один из самых удобных моментов работы с плодовыми мушками. Существуют целые хранилища, где, подняв телефонную трубку, можно заказать сотни пробирок мушек с различными мутациями, и, проведя серию тестов, можно определить, на какой ген повлияла мутация. Итак, во время тестов мы обнаружили одного мутанта, у которого заняло гораздо больше времени, чем в среднем, чтобы успокоиться после хлопков воздуха, а когда мы исследовали ген, на который повлияла эта мутация, выяснилось, что он кодирует рецептор допамина. Именно так — в организме у мушек, как и у людей, водится допамин, и он влияет на их мозг и на синапсы через те же молекулы рецепторов допамина, что и у нас с вами. Допамин играет роль в различных функциях мозга, таких как концентрация, возбуждение, вознаграждение, и было обнаружено, что расстройства допаминовой системы играют роль при различных психических расстройствах, включая наркозависимость, болезнь Паркинсона и СДВГ.

Вообще, в генетике все слегка нелогично. Мы делаем выводы о нормальной работе чего-либо на основании того, что перестает происходить, когда мы его убираем, то есть на основании обратного от того, что мы видим, когда мы его убираем. Так, когда мы убираем допаминовый рецептор, и в результате мушкам требуется больше времени, чтобы успокоиться, на основании этого мы делаем вывод, что в функцию этого рецептора и допамина входит успокаивать мушек после произведенного хлопка воздуха. Все это слегка напоминает СДВГ, связь которого с расстройствами допаминовой системы была установлена у людей. И действительно, когда мы увеличиваем уровень допамина у нормальных мушек, давая им кокаин, получив разрешение в Управлении по борьбе с наркотиками, — Бог ты мой — мы обнаруживаем, что мушки, накормленные кокаином, успокаиваются быстрее, чем обычные мушки, это тоже похоже на СДВГ, который часто лечат такими лекарствами, как Риталин, по действию напоминающими кокаин. Постепенно я начал понимать, что то, что начиналось как полуигра по раздражению плодовых мушек, может относиться и к психиатрическим расстройствам у человека.

Насколько далеко простирается эта аналогия? Как многие из вас знают, люди, страдающие СДВГ, также испытывают трудности при обучении. Относится ли то же самое к нашим мушкам с мутированными рецепторами допамина? Поразительно, но ответ «да». Как продемонстрировал Сеймур в 70-х, мушки, так же, как певчие птицы, как вы только что слышали, обладают способностью к обучению. Можно научить мушку избегать запаха, показанного здесь синим, соединив его с ударом тока. После этого нужно дать обученным мушкам шанс выбрать между пробиркой с запахом, спаренным с ударом тока, и другим запахом. Они будут избегать пробирки с синим запахом, спаренной с ударом тока. Если же проделать тот же самый тест на мушках с мутированными рецепторами допамина, они ничему не учатся. Их оценка равна нулю. Они будут исключены из Калифорнийского технологического института.

Значит, у этих мушек наблюдаются два вида аномалий, или фенотитипов, как называют это генетики, которые встречаются при СДВГ — гиперактивность и трудности с учебой. Вопрос в том, что выступает первопричиной из этих двух фенотипов? При СДВГ считается, что гиперактивность – причина трудностей при учебе. Дети не могут сидеть спокойно и сосредоточиться, и в результате они ничего не выучивают. Но с таким же успехом может быть и так, что сложности при учебе служат причиной гиперактивности. Когда дети не в состоянии выучить материал, они ищут, на что можно переключить внимание. И наконец, есть вариант, что вообще не существует никакой зависимости между трудностями при учебе и гиперактивностью, и на самом деле, причина того и другого – некий механизм, лежащий в основе СДВГ.

Вопрос этого механизма у людей обсуждается уже давно, но у мушек мы можем его протестировать. Делаем мы это, залезая глубоко в мозг мушек и начиная распутывать клубок нервов, при помощи генетики. Берем наших мушек с мутированными рецепторами допамина и генетически восстанавливаем, или же просто «чиним» рецептор допамина, добавляя добротный вариант гена допаминового рецептора обратно в мозг. Но мы добавляем его только в определенные нейроны, a не во все, и после этого мы тестируем каждую из мушек на способность к обучению и гиперактивность.

Поразительно то, что мы можем полностью разделить эти две аномалии. Когда мы вносим добротный вариант рецептора допамина обратно вот в эту овальную структуру, которая называется центральный комплекс, мушки перестают быть гиперактивными, но способность к учебе так и не улучшается. С другой стороны, при внесении этого рецептора в структуру под названием «гриб» сложности с обучением исчезают, мушки легко обучаются, но остаются в состоянии гиперактивности. Это говорит нам о том, что допамин не плавает в мозгу у мушек, будто в бульоне. Скорее, он влияет на две различные функции двух различных нервных цепей, и получается, что наличие двух разных проблем в допаминовом рецепторе у наших мушек объясняется тем, что один и тот же рецептор контролирует две различные функции в двух различных участках мозга. Относится ли это к СДВГ у людей нам неизвестно, но такой результат должен, как минимум, заставить нас задуматься над такой возможностью.

Такие результаты все больше и больше убеждают меня и моих коллег в том, что мозг – не просто мешок с химическим бульоном, а также в том, что ошибочно лечить сложные психиатрические расстройства, просто пытаясь изменить вкус этого бульона. На самом деле, нужно применить воображение и научные знания и попробовать создать новое поколение лекарств, нацеленных на определенные нейроны и конкретные участки мозга, пораженные при определенных психиатрических расстройствах. Если нам это удастся, возможно, мы сможем лечить эти расстройства, избегая неприятных побочных эффектов, добавляя масло в наш умственный мотор именно там, где это необходимо. Большое спасибо.

Перевод: Алина Шейман
Редактор: Ирина Жандарова

Источник