Роль целителя — это древнее призвание, столь же древнее, как и само человечество. Следы медициниских вмешательств находят на человеческих скелетах, начиная с 6500 года до нашей эры. Невероятно, но тогда даже проводили операции на головном мозге. Но формально медицина появилась гораздо позже. Еще в начале 1900-х годов большинство медицинских школ даже не требовали высшего образования, в них принимали любого заявителя, который мог себе позволить плату за обучение. Профессия медика стояла в одном ряду с плотниками и кузнецами, начинающие хирурги проходили обучение в парикмахерских, а многие из учащихся даже Гарвардской медицинской школы были функционально неграмотны. Лишь в течение прошлого столетия медицинское образование в Соединенных Штатах стало профессиональным — как научный и формальный способ профилактики, диагностики и лечения заболеваний.
За тот же период времени мы, конечно, увидели невероятные успехи в медицине, особенно в области общественного здравоохранения, когда многие болезни были почти полностью ликвидированы благодаря глобальным усилиям по вакцинации. Новые диагностические платформы и использование биомаркеров (таких как холестерин) значительно улучшили прогнозирование и управление заболеваниями, а также определение, какие из них наиболее вероятно отреагируют на конкретное лечение. В настоящее время в медицине нет области, развивающейся так же быстро, как целенаправленная терапия, при которой воздействуют на специфические, уникальные свойства больных клеток, щадя здоровые.
Понятие лекарства развивалось, как и сама медицина. Корни современной фармацевтической промышленности уходят в небольшие аптеки, которые занимались оптовым производством лекарств — некоторые из них существовали еще в 1600-х годах, например, Merck, — и компании химической промышленности, которые открыли медицинское применение для своих продуктов. Раньше популярный способ поиска лекарств был таким: собрать большие библиотеки химических соединений и проверять их на разжиженных животных тканях, чтобы увидеть, где что остается. Если в этих химических библиотеках скрывались потенциальные лекарства, это, безусловно, был один из способов их обнаружения. По мере того, как подход становился все более продуктивным, мы вступили в эру низкомолекулярных лекарств — это химические вещества, производимые учеными, достаточно маленькие, чтобы вводиться перорально и поглощаться пищеварительной системой. Это были одни из самых продаваемых и признанных лекарств в истории, такие как «Липитор» или «Прозак».
Но не все современные лекарства — синтезированные химические вещества. Некоторые заболевания лечат путем введения терапевтических белков, которые из-за их размера и сложности известны как макромолекулярные лекарства — например, инъекции инсулина, белка, регулирующего сахар и обычно вырабатываемого поджелудочной железой, для диабетиков. Исторически такие терапевтические белки должны были выделяться из природных источников — в случае инсулина основными источниками были свиньи и человеческие трупы.
Однако в 1980-х годах достижения в области технологий, таких как рекомбинантная ДНК, заставили ученых задуматься над тем, можем ли мы встроить инструкции ДНК по созданию белков в другие клеточные системы, такие как бактерии или яичники китайского хомяка (!), и подтолкнуть их к созданию терапевтических белков, например, инсулина. На заре эры макромолекулярных лекарств — в 1978 году — Genentech продемонстрировала производство человеческого инсулина в бактериях в Южном Сан-Франциско. Сегодня семь лекарств из топ-10, продаваемых в Соединенных Штатах, — это лекарственные средства с большими молекулами.
Сейчас мы находимся на другом ключевом этапе, когда наши представления о том, что такое лекарство, снова меняются. Мы начали выходить за рамки микро- и макромолекул и создавать программируемые лекарства — в форме генной терапии, смоделированных клеток и микробов. Это радикальный отход от нашей традиционной концепции лечения. Большинство лекарств на основе молекул производят лечебный эффект, воздействуя на клетки, ДНК или микробы. В случае программируемых лекарств клетки, ДНК или микробы сами становятся лекарством. Теперь внимание сместится с механизма действия препарата (как препарат работает) на его возможность совершать действия (как препарат думает). Эти новые лекарства — сами по себе живые — будут способны ощущать присутствие болезней, знать, что делать, сталкиваясь с конкретной болезнью, находиться только в месте болезни и прекращать свои действия, когда придет время остановиться.
Если мы собираемся программировать биологию в качестве лекарства, имеет смысл начать с источника и использовать язык программирования, который использует сама биология: ДНК. Когда биологический «язык» ДНК поврежден или видоизменен, это может привести к одному из более чем 7 тысяч известных расстройств, большинство из которых оказывают разрушительное воздействие на качество жизни и не имеют эффективного лечения.
Замена или восстановление неисправного гена для восстановления нормальной функции — вот святой Грааль генной терапии этих заболеваний. Но когда вы потенциально постоянно модифицируете ДНК человека, ставки высоки. Десятилетиями ключевой проблемой в генной терапии было то, как наилучшим образом доставить это лекарство (в данном случае ген) к нужным клеткам пациента, как контролировать «дозировку» генной терапии, когда оно доберется до места назначения, или как корректировать лечение, чтобы получить желаемый эффект. Это были основные препятствия, которые нужно было преодолеть, со своими значительными рисками. Проблемы остаются, и неудач предостаточно.
Существует также вопрос масштаба: даже когда доказана безопасность и эффективность, производство этих терапевтических средств в достаточных количествах затруднено. Все это говорит о том, что потенциал генной терапии и появления терапевтических приложений для таких новых технологий, как CRISPR — технология редактирования генов, которая действует как функция точного поиска и замены ДНК, — очень велики. Благодаря этому мы находимся на пороге изменения течения человеческих заболеваний, того, как мы к ним относимся, и даже, возможно, самой человеческой природы.
Мы потенциально меняем природу не только нашей собственной биологии, но и наших естественных противников. Если нужно было бы выделить одного противника, то это была бы необходимость борьбы с микробными захватчиками. Но этот враг во многих случаях может быть союзником. Каждый день мы узнаем все больше о том, что микробиом — богатая экосистема микробов, которые симбиотически живут в каждом из нас, — на самом деле помогает регулировать широкий спектр здоровых и болезненных состояний, от пищеварения до неврологических расстройств.
Помимо нормальной функции здорового микробиома, мы сможем создать микробов, которые будут действовать как стражи и солдаты против болезней. Представьте себе, что вы вводите новые гены в геном бактерии, чтобы при проглатывании она колонизировалась в кишечнике и выделяла противовоспалительные молекулы, когда ощущала вспышку, связанную с аутоиммунным состоянием. Что, если кишечная палочка, определенные штаммы которой могут вызвать у нас сильную болезнь, может быть запрограммирована, чтобы сделать нас более здоровыми? Это звучит футуристично, но компания синтетической биологии в настоящее время тестирует подобные микробы для лечения некоторых расстройств, включая разрушительное заболевание, известное как фенилкетонурия, или ФКУ. Кишечная палочка была запрограммирована на разрушение и переваривание определенной молекулы (потому что пациент не может этого делать), чтобы избежать токсического накопления этой молекулы в организме.
Наконец, мы начинаем рассматривать возможность использования самих клеток человека как лекарства — эта технология также сделала гигантские скачки в последние несколько лет. Спроектированные клетки демонстрируют особые перспективы в борьбе со старым человеческим демоном — раком. Одна из множества гнусных способностей раковых клеток — разработка способов ускользнуть от иммунной системы. Конечная цель здесь состоит в том, чтобы обучить иммунные клетки распознавать и атаковать раковые клетки. Для этого нужно отобрать у пациента иммунные клетки, запрограммировать их на реакцию на собственные опухолевые клетки и возвратить обратно. Этот терапевтический подход, известный как CAR-T, делает собственные перепрограммированные иммунные клетки пациента лекарством.
У этого подхода тоже есть риски, в частности, потенциальный иммунный ответ. Кроме того, терапия CAR-T невероятно дорогая (в настоящее время около $500 тысяч), неэффективна в производстве и в настоящее время подходит только для ограниченного числа видов рака (лейкемии и других видов рака крови). Но есть невероятные инвестиции, позволяющие расширить использование клеточной терапии при других опухолях. Больший потенциал заключается не только в том, чтобы изменять клетки, но и создавать их, используя генетические схемы как форму языка программирования, чтобы наполнить клетки все более изощренной логикой — находить болезнь, реагировать в соответствии с ситуацией и даже уничтожать себя после того, как болезнь устранена.
Рост «цифровой» терапии, где мы буквально программируем софт для использования в качестве лекарственного средства, уже происходит во многих сферах: от диабета до наркотической зависимости, от депрессии до СДВГ. Эти «лекарства» позволяют нам лечить сложные заболевания с изменением поведения так, как это не может сделать одна молекула, нацеленная на определенный набор биологических путей.
По мере того, как наша коллективная концепция относительно того, что же такое лекарство, продолжает развиваться, адаптируются и регулирующие органы. FDA объявило о дополнительных мерах, чтобы определенные генные терапии, лекарства от рака и непатентованные лекарства могли быстрее доходить до пациентов. 2017 год был знаменательным для новых лекарств и методов лечения, так как мы увидели одобрение первой генной, клеточной и цифровой терапии, многие по единодушной рекомендации комиссии FDA. В 2018 году FDA установила абсолютный рекорд, одобрив 59 новых лекарств и биопрепаратов. Агентство даже объявило принципы, поощряющие использование искусственного интеллекта — обучающихся алгоритмов — в медицине, которые, по сути, дадут нам первые лекарства, которые сами становятся лучше, когда нам становится лучше.
Как именно эти новые лекарства будут продаваться, оплачиваться и попадать в руки массовых пациентов все еще в значительной степени не решено. Все они будут дорогими. Но эти лекарства могут быть действительно революционными для пациентов и во многих случаях приближают к труднодостижимой цели обычных лекарств: излечению. Страховые компании и даже производители лекарств сами осознают сейсмический сдвиг и экспериментируют с новыми моделями: переход от платы за таблетку к модели оплаты за лечение, даже возможность оплаты в рассрочку — по сути, подписка на новый ген или смоделированную клетку. Не исключено, что однажды мы увидим Netflix-икацию лекарственных препаратов.
Изготовление лекарств — это долгий, рискованный и дорогой процесс. Нет никаких сомнений в том, что у программируемых лекарственных средств есть и будут свои уникальные проблемы и неудачи. Но мы живем во времена огромных перемен, коренного переворота, когда значение слова «лекарство» пополняется не только новыми инструментами, но и новыми модальностями и категориями. По мере того, как мы все больше движемся к миру программируемой медицины, эти лекарства — гены, клетки, микробы — станут частью нас… и, в свою очередь, перепрограммируют нас тоже.